Информация о болезни

COVID-19

Коронавирусы (лат. Coronaviridae) – которые вызывают респираторные заболевания и кишечные инфекции у животных и человека.

Свое название коронавирусы получили из-за короноподобных «шипов» на поверхности мембраны, которые участвуют в прикреплении вируса к клетке и дальнейшем заражении1.
Показания к применению

Илсира® показана для упреждающей противовоспалительной терапии осложненного течения COVID-19. В клинических исследованиях доказано, что однократное введение препарата в 3,3 раза снижает необходимость перевода пациентов в реанимацию и 1,5 раза увеличивает частоту устойчивых клинических улучшений с последующей выпиской из стационара.

О Коронавирусах

Коронавирусы человека обнаружены в середине 1960-х и до 2002 года рассматривались в качестве возбудителей сезонных заболеваний верхних дыхательных путей с крайне редкими летальными исходами1.

2002
В 2002 году в Китае впервые были зарегистрированы случаи атипичной пневмонии или тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), вызванные ранее неизвестным коронавирусом SARS-CoV. За период вспышки атипичной пневмонии было зарегистрировано более 8000 случаев, в том числе 774 летальных2.
2004
С 2004 года в мире не было подтверждено ни одного нового случая заболевания2.
2012
Случаи ближневосточного респираторного синдрома (MERS), вызываемого коронавирусом MERS-CoV, впервые были зарегистрированы в 2012 году в Саудовской Аравии2, 3.
2020
С момента появления нового вируса до начала 2020 года лабораторно подтверждено 2506 случаев инфицирования MERS-CoV, в том числе 862 летальных4, 5.

В декабре 2019 года в Китае началась вспышка пневмонии с нетипичными симптомами, вызванная впервые обнаруженным коронавирусом SARS-CoV-2 (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2). Заболевание получило название новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Коронавирус SARS-CoV-2 передается от человека к человеку преимущественно воздушно-капельным путем во время разговора, при кашле или чихании. Реже вирус передается воздушно-пылевым, контактным и фекально-оральным путем. Инкубационный период SARS-CoV-2 составляет от 2 дней до 2 недель.

Поскольку существует вероятность передачи вируса до появления первых симптомов заболевания, рекомендуется соблюдение мер индивидуальной защиты и сохранение социальной дистанции для сдерживания темпов распространения коронавирусной инфекции6, 7.

Случаи заболевания COVID-19 были выявлены в большинстве стран мира

11 марта 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) охарактеризовала вспышку заболевания как пандемию8. В ноябре 2020 года число пациентов, заболевших COVID-19, превысило 50 миллионов9.

Этиология

Коронавирус SARS-CoV-2 — это оболочечный одноцепочечный РНК-вирус семейства Coronaviridae, относящийся к роду бета-коронавирусов. Особенностью SARS-CoV-2 является наличие структур, которые препятствуют адекватному ответу иммунной системы организма хозяина. SARS-CoV-2 содержит четыре структурных белка: спайковый S-протеин, мембранный M-белок, оболочечный E-белок и нуклеокапсидный N-белок. Структурные белки участвуют в процессе сборки вириона вируса, внедрении вируса в клетки и препятствуют иммунному ответу организма хозяина10.

S-протеины образуют «шипы» на поверхности вируса, которые отвечают за прикрепление к мембранным рецепторам клетки-хозяина. M-белок участвует в образовании вирионов, способствует искривлению мембраны клетки и ее связыванию с нуклеокапсидом. E-белок участвует в сборке вирусных частиц и высвобождении вируса из клетки-хозяина. Двухдоменный N-белок защищает вирусный РНК-геном внутри клетки-хозяина11.


Коронавирус SARS-CoV-2 попадает в организм человека через эпителий верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. SARS-CoV-2 проникает в клетки-мишени за счет связывания с их поверхностной структурой, называемой рецептором ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2, ACE2). Эти рецепторы имеются на поверхности легких, тонкого и толстого кишечника, сердца, щитовидной железы, надпочечников, почек, мочевого пузыря, гипоталамуса и гипофиза12, 13.

Этиология

Патогенез

Патогенез коронавирусной инфекции COVID-19 остается предметом обсуждения. Данные исследований указывают на то, что вирус SARS-CoV-2 способен вызывать у некоторых пациентов патологический иммунный ответ, который называют «цитокиновым штормом».

Цитокиновый шторм — это быстрое неконтролируемое высвобождение избыточного количества провоспалительных цитокинов, наблюдаемое при некоторых инфекционных и неинфекционных заболеваниях. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов инициирует развитие острого респираторного дистресс-синдрома, который приводит к серьезному изменению структуры и функции легких и может стать причиной смерти14.

В развитии провоспалительного цитокинового каскада участвуют многие цитокины15, но ключевую роль в инициации и развитии цитокинового шторма играет интерлейкин-6 (ИЛ-6). Клинические исследования показали, что концентрация ИЛ-6 в плазме крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19 была выше, чем при легкой или средней степени тяжести заболевания16. В норме содержание ИЛ-6 в крови поддерживается на низком уровне, но при стрессе, инфекции или повреждении тканей активированные клетки крови и иммунной системы продуцируют ИЛ-6 в повышенных количествах. ИЛ-6 вызывает нарушения в работе иммунной системы, активирует выработку клетками печени белков острой фазы воспаления. Уровень ИЛ-6 в крови повышается при воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваниях.17


Для улучшения прогноза и снижения летальности среди пациентов со среднетяжелым, тяжелым и критическим течением COVID-19 рекомендуется проводить терапию упреждения и подавления цитокинового шторма. Раннее назначение ингибиторов ИЛ-1 и ИЛ-6 позволяет предотвратить развитие патологического иммунного ответа и не допустить развитие острого респираторного дистресс-синдрома18.

Патогенез

Диагностика

Для подтверждения диагноза COVID-19 проводится клиническое обследование, сбор данных эпидемиологического анамнеза, инструментальные и лабораторные исследования18. На первом этапе необходимо подробно оценить жалобы пациента, анамнез заболевания и эпидемиологический анамнез.

Физикальное обследование пациента:

  • оценка слизистых оболочек верхних дыхательных путей;
  • аускультация и перкуссия легких;
  • пальпация лимфатических узлов;
  • исследование органов брюшной полости с определением размеров печени и селезенки;
  • термометрия;
  • измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и частоты дыхательных движений (ЧДД);
  • измерение уровня сатурации крови кислородом SpO2;
  • оценка уровня сознания.

Этиологическая лабораторная диагностика:

  • выявление генетического материала SARS-CoV-2;
  • выявление антител к SARS-CoV-2 (иммуноглобулинов классов А, M, G [IgА, IgM и IgG]).
Диагностика

Диагноз является подтвержденным при положительном результате лабораторного исследования на наличие генетического материала SARS-CoV-2, или при положительном результате исследования на антитела класса IgA, IgM, IgG, а такжеклинических проявлениях COVID-19.

При среднетяжелом, тяжелом и крайне тяжелом течении заболевания необходимо провести дополнительные лабораторные исследования:
  • общий (клинический) анализ крови с определением уровня эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы;
  • исследование уровня С-реактивного белка (СРБ);
  • биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин, альбумин, лактат, лактатдегидрогеназа тропонин, ферритин);
  • исследование уровня гормонов: прокальцитонина, мозгового натрий-уретического пептида (NT-proBNP/BNP);
  • коагулограмма.
Инструментальная диагностика:
  • методы лучевой диагностики: обзорная рентгенография легких (РГ), компьютерная томография легких (КТ), ультразвуковое исследование легких и плевральных полостей (УЗИ);
  • пульсоксиметрия (определение насыщения крови кислородом);
  • электрокардиограмма (ЭКГ).
Методы лечения

Основной подход к терапии COVID-19

Основной подход к терапии COVID-19 — упреждающее назначение лечения для предотвращения развития у пациента состояний, угрожающих его жизни. Выделяют следующие виды терапии: этиологическую (борьба с вирусом), патогенетическую (воздействие на патологические механизмы инфекции) и симптоматическую (устранение симптомов болезни)18.

Этиотропное лечение

В настоящее время выделяют следующие препараты этиологической направленности:

  • фавипиравир;
  • гидроксихлорохин;
  • гидроксихлорохин + азитромицин;
  • препараты интерферона-альфа;
  • ремдесивир;
  • умифеновир.

Опубликованные сведения о результатах лечения с применением данных препаратов не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности, в связи с чем их применение допустимо только по решению врачебной комиссии, если потенциальная польза для состояния пациента превысит риск18.

Патогенетическое лечение

В настоящее время не существует специфического противовирусного лекарственного препарата для лечения COVID-19.

Помимо противовирусной терапии, важное значение имеет лечение иммунологических осложнений, в том числе цитокинового шторма, с использованием иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов. В связи с этим продолжаются клинические исследования эффективности и безопасности глюкокортикоидов и таргетных препаратов у пациентов с тяжелым или критическим течением коронавирусной инфекции18.

  • Глюкокортикоиды (метилпреднизолон, дексаметазон) назначаются пациентам с признаками синдрома активации макрофагов (САМ) или гемофагоцитарного лимфогистоцитоза (ГЛГ) для подавления гиперактивации иммунной системы и предотвращения развития цитокинового шторма;
  • Таргетная терапия ингибиторами интерлейкина-6 (тоцилизумаб, сарилумаб), интерлейкина-1β (канакинумаб) применяется для лечения критических форм COVID-19;
  • При среднетяжелой форме пневмонии возможно назначение ингибиторов янус-киназ (тофацитиниб, барицитиниб) и интерлейкина-6 (олокизумаб, левилимаб);
  • Антикоагулянтная терапия назначается всем госпитализированным пациентам для профилактики развития нарушений свертывания крови.

Симптоматическое лечение направлено на:

  • Купирование лихорадки жаропонижающими препаратами при повышении температуры выше 38,0-38,5 °C;
  • Комплексную терапию ринита или ринофарингита;
  • Комплексную терапию бронхита;
  • При выраженной интоксикации показано назначение энтеросорбентов;
  • Инфузионная терапия на фоне форсированного диуреза проводится у пациентов в тяжелом состоянии;
  • Мукоактивные и противокашлевые препараты помогают бороться с кашлем, который чаще всего имеет характер “сухого” или с небольшим количеством мокроты;
  • Бронхолитическая ингаляционная терапия (сальбутамол, фенотерол, ипратропия бромид + фенотерол) назначается при наличии бронхообструктивного синдрома.

Антибактериальная терапия.

Пациенту назначается, только в случаях, когда COVID-19 осложняется бактериальной инфекцией. Показания для антибактериальной терапии определяются врачом. Как правило, это:

  • появление гнойного отделяемого;
  • длительное или повторное повышение температуры;
  • повышение уровня лейкоцитов > 10×109/л;
  • повышение уровня прокальцитонина более 0,5 нг/мл;
  • В других ситуациях назначение антибактериальных препаратов может быть неоправданным и опасным.
Методы лечения
Классификация

Классификация COVID-19 по степени тяжести

Клинические проявления коронавирусной инфекции COVID-19 могут варьироваться у разных пациентов от легкой формы ОРВИ до осложненного течения пневмонии.

Наиболее часто у пациентов встречаются такие симптомы, как:

  • высокая температура тела;
  • снижение или потеря обоняния и/или вкуса
  • сухой или малопродуктивный кашель;
  • слабость, утомляемость;
  • одышка;
  • ощущение тяжести в грудной клетке.

Другие, реже встречающиеся симптомы – насморк, боль в горле, головная боль, боли в мышцах или суставах, тошнота, диарея, рвота, потеря обоняния, изменение вкуса, потеря аппетита18, 19.

У большинства людей (до 80%) болезнь протекает в легкой форме и не требует госпитализации.

У 20% пациентов COVID-19 развивается тяжелая форма COVID-19, при которой необходима кислородотерапия, а у 5% – крайне тяжелая форма, которая требует лечения в условиях отделения интенсивной терапии18, 19.

Риск тяжелого течения заболевания повышен у пожилых лиц в возрасте от 60 лет и старше, а также у людей с сопутствующими заболеваниями (повышенное АД, заболевания сердца и легких, диабет, ожирение, онкологические заболевания). Тем не менее, риск тяжелого течения или летального исхода имеется во всех группах пациентов.

Клинические варианты и проявления COVID-19:

  • ОРВИ (поражение только верхних отделов дыхательных путей);
  • пневмония без дыхательной недостаточности;
  • острый респираторный дистресс-синдром (пневмония с острой дыхательной недостаточностью);
  • сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок;
  • ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии.
Классификация

В зависимости степени тяжести выделяют четыре формы течения COVID-19: легкая, средняя, тяжелая и крайне тяжелая18.

Клинические симптомы легкой формы заболевания:

  • температура тела ниже 38 °C;
  • кашель, боль в горле;
  • слабость, недомогание;
  • отсутствие критериев среднетяжелого или тяжелого течения заболевания.

Клинические симптомы среднетяжелой формы заболевания:

  • лихорадка, повышение температуры тела выше 38 °C;
  • учащенное дыхание – ЧДД более 22/мин;
  • одышка;
  • изменения в легких по результатам компьютерной томографии (рентгенографии): КТ 1-2, минимальные или средние;
  • уровень сатурации крови кислородом SpO2 < 95%;
  • уровень С-реактивного белка в сыворотке крови более 10 мг/л.

Клинические симптомы тяжелой формы заболевания:

  • учащенное дыхание – ЧДД более 30/мин;
  • уровень сатурации крови кислородом SpO2 ≤ 93%;
  • отношение PaO2/FiO2 ≤ 300 мм рт. ст.;
  • снижение уровня сознания, ажитация;
  • нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт. ст., диурез менее 20 мл/час);
  • изменения в легких по результатам компьютерной томографии (рентгенографии): КТ 3-4, значительные или субтотальные;
  • уровень лактата в артериальной крови >2 ммоль /л;
  • оценка по шкале qSOFA > 2 балла.

Клинические симптомы крайне тяжелой формы заболевания:

  • стойкая фебрильная лихорадка;
  • острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);
  • острая дыхательная недостаточность с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляция легких);
  • септический шок;
  • полиорганная недостаточность;
  • изменения в легких по результатам компьютерной томографии (рентгенографии): КТ 4, значительное, субтотальное поражение или картина ОРДС.
Клинические симптомы легкой формы заболевания
Генно-инженерные биологические препараты

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

ГИБП — это лекарственные средства на основе моноклональных антител, разработанные методами генной инженерии.

Механизм действия генно-инженерных биологических препаратов заключается в направленном подавлении патологической активности компонентов иммунной системы, которые отвечают за развитие воспалительных сигнальных каскадов. Данная группа препаратов рекомендована для лечения тяжелой и критической форм коронавирусной инфекции COVID-19, а также для упреждающей терапии у пациентов со среднетяжелой формой заболевания с целью подавления воспаления и предотвращения развития серьезных поражений внутренних органов.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), рекомендованные для лечения COVID-1918:

  • ингибиторы интерлейкина-6: левилимаб, тоцилизумаб, олокизумаб, сарилумаб;
  • ингибиторы интерлейкина- 1β: канакинумаб;
  • ингибиторы янус-киназ: барицитиниб, тофацитиниб.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6)

Является ключевым цитокином, который обеспечивает развитие воспалительного процесса у пациентов с COVID-19. Исследования демонстрируют, что у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 наблюдается повышенный уровень ИЛ-6 в крови 20, 21. Масштабное исследование показало, что высокий уровень ИЛ-6 связан с повышенной смертностью у пациентов с коронавирусной инфекцией 22. Повышенное количество ИЛ-6 в организме пациента является проявлением массивного высвобождения провоспалительных цитокинов – цитокинового шторма, который приводит к возникновению острого респираторного дистресс-синдрома и другим осложнениям заболевания, а также к летальным исходам 23.

Левилимаб

Это генно-инженерный биологический препарат на основе рекомбинантных человеческих моноклональных антител к рецептору ИЛ-6. Левилимаб специфически связывается с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6 и блокирует активность обеих форм рецептора, предотвращая развитие ИЛ-6-связанного провоспалительного сигнального каскада. Патогенетическая терапия ИЛ-6 левилимабом и другими препаратами из группы ингибиторов ИЛ-6 приводит к выраженному терапевтическому эффекту, улучшению состояния пациентов и уменьшению поражения тканей и внутренних органов в результате избыточной продукции цитокинов 24, 25.

Применение левилимаба осуществляется только под контролем врача, так как несмотря на высокую эффективность генно-инженерных биологических препаратов, они имеют определенные противопоказания к назначению25:

  • повышенная чувствительность к левилимабу или вспомогательным веществам препарата;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность и кормление грудью;
  • бактериальные инфекции в острой фазе;
  • вирусный гепатит В;
  • тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
  • c осторожностью: пациенты пожилого возраста; хронические и рецидивирующие инфекции; период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; недавно проведенная вакцинация; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; почечная недостаточность средней степени тяжести.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)
Источники
  1. Zumla A, Chan JF, Azhar EI, et al. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(5):327-347. doi: 10.1038/nrd.2015.37
  2. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):523-534. doi: 10.1038/nrmicro.2016.81
  3. World Health Organization. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) — United Arab Emirates [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/csr/don/31-january-2020-mers-united-arab-emirates/en/
  4. WHO Statement regarding cluster of pneumonia cases in Wuhan, China [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/china/news/detail/09-01-2020-who-statement-regarding-cluster-of-pneumonia-cases-in-wuhan-china
  5. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020;382(13):1199-1207. doi: 10.1056/NEJMoa2001316
  6. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19): How is it transmitted? [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-how-is-it-transmitted
  7. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020;172(9):577-582. doi: 10.7326/M20-0504
  8. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020
  9. Ресурсный центр Университета Джонса Хопкинса. Интерактивная карта распространения коронавирусной инфекции COVID-19 и статистические данные [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://coronavirus.jhu.edu/map.html
  10. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. J Med Virol. 2020;92:418-423. doi: 10.1002/jmv.25681
  11. Schoeman D, Fielding BC. Coronavirus envelope protein: current knowledge. Virol J. 2019;16(1):69. doi: 10.1186/s12985-019-1182-0
  12. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020;367(6483):1260-1263. doi: 10.1126/science.abb2507
  13. Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty. 2020;9(1):45. doi: 10.1186/s40249-020-00662-x
  14. Sun X, Wang T, Cai D, et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:38-42. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
  15. Mahmudpour M, Roozbeh J, Keshavarz M, et al. COVID-19 cytokine storm: The anger of inflammation. Cytokine. 2020;133:155151. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155151
  16. Chen X, Zhao B, Qu Y, et al. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(8):1937-1942. doi: 10.1093/cid/ciaa449
  17. Tanaka T, Narazaki M, Masuda K, Kishimoto T. Regulation of IL-6 in Immunity and Diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;941:79-88. doi: 10.1007/978-94-024-0921-5_4
  18. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия от 26.10.2020 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/550/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v9%29.pdf?1603788097
  19. Всемирная организация здравоохранения. Основные сведения о COVID-19 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/coronaviruse-disease-covid-19
  20. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  21. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7
  22. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
  23. Hu B, Huang S, Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2020:10.1002/jmv.26232. doi: 10.1002/jmv.26232
  24. Mazurov V., Zotkin E., Ilivanova E., et al. Efficacy of levilimab, novel monoclonal anti-IL-6 receptor antibody, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: 1-year results of phase 2 AURORA study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020;79:637-638.
  25. Инструкция по медицинскому применению препарата ИЛСИРА®. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=38ce634a-8cb4-43ee-9283-540633509500&t=