Клинические исследования
препарата Илсира® (левилимаб)
у пациентов с ревматоидным артритом

II ФАЗА. AURORA

Мы исследовали эффективность и безопасность препарата у пациентов
с активным ревматоидным артритом. сравнили два режима дозирования —
1 раз в неделю и 1 раз в 2 недели, подкожно, 162 мг. оценили клиническую эффективность и безопасность терапии левилимабом на протяжении 52 недель исследования.

Детали исследования

Цели исследования

• Оценка терапевтической эффективности и безопасности левилимаба в двух режимах дозирования в сравнении с плацебо у пациентов с активным ревматоидным артритом
• Оценка эффективности, безопасности и иммуногенности левилимаба у больных активным РА при долгосрочном применении в двух режимах дозирования — 1 раз в неделю и 1 раз в 2 недели, подкожно, 162 мг, в сравнении с плацебо.

Популяция

105 пациентов с активным ревматоидным артритом. Женщины с активной стадией РА от 2 до 9 лет. Каждый пятый пациент ранее получал терапию генно-инженерными биологическими препаратами [1].

Схемы лечения

Пациенты с активным РА были распределены случайным образом в три группы:

• ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в неделю, 35 человек;
• ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в 2 недели, 35 человек;
• группа плацебо, 35 человек.

После оценки эффективности на 12-й неделе пациенты, которые принимали ЛВЛ, продолжили получать ЛВЛ открыто в тех же режимах. Пациенты группы плацебо были переведены на ЛВЛ 1 р/2 нед. Все пациенты получали метотрексат на протяжении всего исследования.

Первичная конечная точка исследования - достижение ответа ACR20 на неделе 12

Сколько пациентов через 12 недель Достигли 20-процентного улучшения по критериям ACR: снижение количества болезненных суставов, улучшение ежедневной активности пациента, уменьшение концентрации СОЭ и др.

Дополнительные критерии эффективности

• Оценка числа болезненных и припухших суставов, концентрации СОЭ и СРБ на 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 52 неделях (индексы ACR20/50/70, DAS28–CRP, CDAI, SDAI).
• Оценка ремиссии по индексу Европейской противоревматической лиги и Американского колледжа ревматологов ACR/EULAR 2011 на 24, 36, 48, 52 неделях.
• Оценка качества жизни пациентом по опроснику SF36 на 24-й и 52-й неделях.
• Rg-прогрессия на 52-й неделе.

Оценка безопасности

Мы оценили, у скольких пациентов были нежелательные явления (НЯ), в том числе 3—4-й степени тяжести, и сколько пациентов из-за НЯ досрочно прекратили участие в исследовании. Мы оценивали НЯ, которые бывают при использовании ингибиторов рецептора ИЛ-6: повышение активности АЛТ/АСТ; лейкопения/нейтропения; тромбоцитопения; инфекции верхних дыхательных путей; флегмоны; пневмонии; инфекции, вызываемые Herpes Simplex 1-го типа и Herpes Zoster; дивертикулит; повышение общего холестерина /ЛПВП/ ЛПНП/триглицеридов [1].

Результаты через 12 недель терапии

Результаты через 52 недели терапии

Безопасность препарата

Самые частые нежелательные явления — лабораторные отклонения: нейтропения, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гиперхолестеринемия и повышение уровня триглицеридов. Нежелательные явления встречались у каждого третьего больного и были преимущественно 1—2-й степени тяжести. На первом месте среди всех нежелательных явлений было повышение общего холестерина. Антитела против левилимаба у пациентов не были выявлены ни в одной из временных точек [1].

III ФАЗА. SOLAR

Мы исследовали эффективность и безопасность препарата у пациентов с ревматоидным артритом, которые устойчивы к монотерапии метатрексатом. До 24 недель мы оценивали результаты в сравнении с плацебо, с 24-й по 52-ю неделю проводили исследование в открытом режиме. пациенты, достигшие ремиссии РА на неделе 24, переводились на более редкий режим введения - 1 раз в 2 недели. Оценили снижение активности ревматоидного артрита, достижение ремиссии, лабораторные маркеры воспаления, рентгенологические изменения [2].

Детали исследования

Цели исследования

Подтвердить эффективность и безопасность препарата левилимаб в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом, которые устойчивы к монотерапии метотрексатом.

Популяция

154 пациента с активным ревматоидным артритом и неэффективностью терапии метотрексатом в течение последних 3 месяцев. Большинство пациентов ранее не имели опыта применения генно-инженерных биологических препаратов. У большинства РА был серопозитивным.

Системные проявления РА наблюдались у 24,5% пациентов в группе левилимаба и 30,8% пациентов в группе плацебо, чаще всего они были представлены анемией и ревматоидными узелками [1, 3].

Подробные характеристики пациентов: критерии заболевания, лабораторные показатели, анамнез приема препаратов:

Схемы лечения

В двойном слепом сравнении с плацебо до 24 недель пациенты были распределены случайным образом в две группы:

• ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в неделю, 102 человека;
• группа плацебо, 52 человека.

В открытом режиме пациенты были распределены в три группы:

• ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в 2 недели, 27 человек — поддерживающий режим для пациентов, у которых на 24 неделе был зафиксирован наилучший ответ на терапию (критерий ремиссии DAS28-CRP ≤2,6);
• ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в неделю, 75 человек, для пациентов, у которых на 24-й неделе исследования значения DAS28-CRP были более 2,6.
• ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в неделю, 51 человек, для пациентов, которые до 24-й недели были в группе плацебо и у которых на 24-й неделе DAS28-CRP был более 2,6 [4].

Все пациенты получали метотрексат на протяжении всего исследования.

Первичные конечные точки исследования — ACR20 на неделе 12 и низкая активность РА по DAS28-CRP на неделе 24

Сколько пациентов Достигли 20-процентного улучшения на 12-й неделе по критериям DAS28-CRP: снижение количества болезненных суставов, улучшение ежедневной активности пациента, уменьшение концентрации СОЭ, а также сколько пациентов на 24-й неделе достигли низкой активности заболевания по критериям DAS28-CRP с учетом состояния 28 суставов.

Критерии эффективности в открытой фазе исследования

• Оценка 20-, 50-, 70-процентного улучшения (критерии ACR20, ACR50, ACR70) и достижения ремиссии и низкой активности РА по индексам активности DAS28, CDAI, SDAI.
• Динамика ответов по критериям Европейской противоревматической лиги (EULAR), опросникам оценки качества жизни SF-36, EQ-5D–3L и опросникам оценки усталости и общего здоровья (FACIT-F и HAQ-DI).
• Оценка рентгенологических изменений (счет Шарпа, стадия по Штейнброкеру).

Оценка безопасности

Мы оценивали, у скольких пациентов были:

• нежелательные явления (НЯ), в том числе 3—4-й степени тяжести, НЯ характерные для ингибиторов рецептора ИЛ-6: повышение активности АЛТ/АСТ; лейкопения/нейтропения; тромбоцитопения; инфекции; повышение общего холестерина /ЛПВП/ ЛПНП/триглицеридов;
• серьезные сердечно-сосудистые события: нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть;
• местные реакции.

Результаты: улучшение, активность заболевания, ремиссия — критерии ACR20 и DAS28–CRP

Эффективность терапии нарастала на протяжении 52 недель исследования. Всего у половины пациентов из группы левилимаба на 24 неделе была низкая активность по критерию DAS28–CRP (<= 3,2). У 52% пациентов после 24 недель исследования была зафиксирована низкая активность РА по критериям DAS28-CRP. Высокие показатели 20-, 50- и 70-процентного улучшения были во всех группах исследования (критерии ACR20, ACR50, ACR70). В группе плацебо после перехода на прием левилимаба 70-процентное улучшение к 52-й неделе было зарегистрировано у 53% пациентов.

Пациенты из группы наилучшего ответа на терапию, которые продолжали прием левилимаба в поддерживающей дозе 1 раз в 2 неделе продолжали показывать высокие показатели по ремиссии. Более чем у 80% пациентов в этой группе сохранялась низкая активность заболевания и ремиссия по критериям DAS28–CRP, DAS28–CОЭ, CDAI, SDAI, ACR/EULAR 2011.

Пациенты, которые не достигли ремиссии за 24 недели и которые продолжали принимать левилимаб 1 раз в неделю, к 52-й неделе достигали хороших показателей ремиссии. К 52-й неделе 47% пациентов их этой группы достигли ремиссии по критерию DAS28–CRP и 61% по критерию DAS28–CОЭ.

Пациенты из группы плацебо, которые в открытом режиме исследования были переведены на прием левилимаба 1 раз в неделю, к 52-й неделе догоняли пациентов из других групп по показателям ремиссии. 48% пациентов в этой группе достигли ремиссии по критерию DAS28–CRP и 53% по критерию DAS28–CОЭ [4, 5, 6].

Результаты: оценка общего здоровья и качества жизни

Мы измеряли качество жизни, показатели усталости и нарушения жизнедеятельности по индексам и опросникам: SF-36, EQ-5D–3L, FACIT-F, HAQ-DI. Все показатели были лучше у пациентов в группе левилимаба. При оценке качества жизни по шкале EQ-5D-3L было выявлено улучшение качества жизни пациентов на фоне терапии левилимабом во всех группах, получавших левилимаб. Утомляемость у пациентов в группе левилимаба была ниже в 1,5 раза, чем в группе плацебо [7].

Результаты: лабораторные и рентгенологические показатели

Лабораторные маркеры воспаления (С-реактивный белок и СОЭ) в группе левилимаба достигли нормальных значений к 4-й неделе терапии и сохраняли значения до завершения исследования. В группе плацебо показатели С-реактивного белка и СОЭ были без существенных изменений до перехода на прием левилимаба в открытой фазе. После перехода значения маркеров воспаления у этой группы пациентов снизились до нормальных в течение 12 недель [3].

Рентгенологические признаки ревматоидного артрита были без отрицательной динамики у подавляющего числа пациентов во всех группах.

Безопасность препарата

Всего у 81,6% пациентов в ходе исследования были зарегистрированы нежелательные явления которые преимущественно были 1-2 ст. тяжести. Чаще всего были отклонения в лабораторных и инструментальных данных, инфекции и инвазии, реакции в месте введения. За весь период исследования серьезные нежелательные явления были у 6 человек. Летальных случаев не было. Связывающие антитела против левилимаба у пациентов не были выявлены [2].