Задать вопрос
информация о болезни

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) — это иммуновоспалительное (аутоиммунное) заболевание соединительной ткани, которое характеризуется хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов.
01О Ревматоидном артрите
02Классификация
03Методы лечения
04препараты (ГИБП)
О Ревматоидном артрите

Частота встречаемости РА — от 0,4 до 2% населения в зависимости от географического региона 1,2.

в России зарегистрировано около 250 тысяч пациентов с РА.

Однако результаты масштабного эпидемиологического исследования свидетельствуют, что истинная распространенность заболевания в 2,5 раза превышает данные официальной статистики, и от РА страдает около 610 больных на 100 тыс. взрослого населения 3.

РА может дебютировать в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на 40–55 лет. Женщины болеют РА в 3 раза чаще, чем мужчины. Симптомы РА снижают качество жизни и могут приводить к ранней инвалидизации пациентов.

Кроме того, у пациентов с РА повышен риск тяжелого течения инфекций, остеопороза, респираторных, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний 4.

Ранняя диагностика и новыЕ терапевтические методы помогают предотвратить или существенно замедлить необратимое повреждение суставов, тем самым предотвращая инвалидность.

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс В понимании патофизиологии РА. Что позволило разработать эффективные стратегии терапии РА. Большим достижением стало появление генно-инженерных биологических препаратов, которые таргетно действуют на компоненты иммунной системы, отвечающие за хронический воспалительный процесс, позволяя достигнуть главной цели терапии РА — ремисси или, по крайней мере, низкой активностьи заболевания у большего числа пациентов.

Этиология

Достоверные причины развития РА неизвестны, предполагается, что заболевание возникает при сочетании генетических факторов и факторов внешней среды. Тем не менее наличие у пациента одного или нескольких факторов риска не означает достоверное развитие заболевания.

Исследования демонстрируют, что наследственная предрасположенность к возникновению РА, по-видимому, взаимосвязана с полиморфизмом человеческих лейкоцитарных антигенов II класса (HLA II — Human Leukocyte Antigen II). Ассоциированные с заболеванием группы аллелей HLA-DRB1*01 и HLA-DRB1*04 содержат «общий эпитоп» — участок гена, кодирующий 5 аминокислот пептидной цепи DRB1, ответственной за презентацию антигенов Т-хелперным клеткам. Также некоторые генотипы HLA могут быть связаны с высокоактивным течением РА5,6.

С риском развития РА ассоциированы многочисленные факторы окружающей среды, питания и образа жизни. Хотя взаимосвязь некоторых внешних факторов с возникновением РА изучена недостаточно, есть несколько достоверно изученных ассоциаций с РА.

Курение — наиболее распространенный внешнесредовой фактор риска развития РА. Повышенный индекс массы тела, злоупотребление алкоголем, нездоровая диета также могут казать триггерный эффект для развития РА.

Поскольку женщины болеют РА в 2–3 раза чаще, чем мужчины, ведутся исследования по изучению роли половых гормонов в этиологии заболевания. Несмотря на то, что бактериальные и вирусные инфекции могут вызывать аутоиммунный ответ, на данный момент не было доказано, что какой-либо конкретный патоген ассоциирован с развитием РА7,8.

Этиология

Патогенез

Развитие РА связано с патогенетическими изменениями синовиальной оболочки суставов в результате хронических иммуновоспалительных процессов. Синовиальная оболочка ипертрофируется за счет пролиферации синовиальных фибробластоподобных и макрофагоподобных клеток, увеличивается продукция провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли), матриксных металлопротеиназ, простагландинов и лейкотриенов. Также синовиальная оболочка значительно инфильтрируется иммунными клетками: Т- и В-лимфоцитами, моноцитами и тучными клетками. Хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке приводит к разрушению хрящевой ткани иэрозии появлению узур (эрозий) костной ткани9.

Воспалительный процесс в синовиальной оболочке регулируется комплексом сигнальных молекул, среди которых особое значение имеет интерлейкин-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 индуцируюет воспалительный иммунный ответ, активирует эндотелиальные клетки и привлекает иммунные клетки в синовиальную оболочку суставов. У пациентов с РА уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и синовиальной жидкости коррелирует с клинико-лабораторными показателями активности заболевания, что позволяет предположить ключевую роль ИЛ-6 в патогенезе заболевания10,11.

ИЛ-6 — это многофункциональный цитокин, который в норме участвует в защитных каскадах иммунной системы, информируя о локальном поражении тканей. При проникновении инфекций или повреждениях тканей моноциты и макрофаги начинают выработку ИЛ-6, начинается острая фаза иммунных и гематологических реакций, необходимых для нейтрализации патогенов и заживления тканей. Однако длительная экспрессия ИЛ-6 приводит к хроническому воспалительному процессу, являющемуся причиной развития РА12.

ИЛ-6 индуцирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) синовиальными фибробластоподобными и макрофагоподобными клетками.

VEGF приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки за счет фосфорилирования и интернализации VE-кадгеринов — молекул, поддерживающих адгезию эндотелиоцитов. ИЛ-6 может непосредственно увеличивать проницаемость эндотелия за счет разборки (дезинтеграции) VE-кадгеринов. VEGF обладает также проангиогенной активностью, способствуя образованию новых сосудов в синовиальной мембране при РА13.

Кроме того, ИЛ-6 активирует повышенную экспрессию цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1 и молекул межклеточной адгезии ICAM-1 эндотелиальными клетками. Это способствует дальнейшей инфильтрации тканей сустава лейкоцитами и развитию стойкого воспаления14.

Патогенез

Диагностика

Для РА характерно разнообразие признаков заболевания. У большей части пациентов РА дебютирует с нехарактерных клинических проявлений, в связи с чем постановка диагноза при первичном обследовании может быть довольно затруднительной. Для подтверждения диагноза необходимо оценить жалобы, анамнез, провести осмотр пациента, а также лабораторное и инструментальное бследование4.

Физикальное обследование пациента

  • оценка суставного статуса;
  • общетерапевтический осмотр.

Лабораторная диагностика

  • выявление ревматоидного фактора (IgM РФ) и антител к АЦЦП;
  • исследование уровня С-реактивного белка (СРБ);
  • определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Для подбора оптимальной лекарственной терапии и выявления возможных противопоказаний рекомендованы дополнительные лабораторные обследования:

  • общий (клинический) анализ крови с определением уровня эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы;
  • выявление маркеров вирусов гепатита В, С и вируса иммунодефицита человека;
  • тест на беременность;
  • определение липидного профиля;
  • выявление антинуклеарного фактора (АНФ) при планировании назначения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа;
  • диаскинтест для исключения туберкулезной инфекции.

Инструментальная диагностика

  • обзорная рентгенография;
  • магнитно-резонансная томография (МРТ);
  • ультразвуковое исследование (УЗИ).

Перед назначением лекарственной терапии также может потребоваться консультация узких специалистов для исключения противопоказаний:

  • консультация врача-кардиолога для диагностики кардиоваскулярных заболеваний, назначения или коррекции уже проводимой кардиопротективной терапии;
  • консультация врача-эндокринолога для диагностики заболеваний эндокринной системы;
  • консультация врача-гастроэнтеролога для оценки факторов риска НПВП-индуцированной гастропатии и необходимости в назначении гастропротективной терапии;
  • консультация врача-фтизиатра в случае подозрения на наличие латентной туберкулезной инфекции.
Диагностика
Методы лечения
Классификация

Классификация ревматоидного артрита

Характерным для РА считается симметричное полиартикулярное воспаление мелких суставов кистей (пятно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов, лучезапястных суставов). Однако в дебюте заболевания клиническая картина может быть нехарактерной, в связи с чем могут быть сложности в установлении достоверного диагноза.

Наиболее частые жалобы пациентов

В настоящее время выделяют следующие препараты этиологической направленности:

  • боль и скованность суставов, постепенное нарастающая со временем;
  • рипухлость суставов;
  • утренняя скованность;
  • повышенная утомляемость;
  • слабость;
  • уменьшение веса;
  • субфебрильная температура.

Клиническая классификация РА (принята Ассоциацией ревматологов России)

Основной диагноз:

  • ревматоидный артрит серопозитивный;
  • ревматоидный артрит серонегативный;
  • особые клинические формы — синдром Фелти, болезнь Стилла у взрослых;
  • ревматоидный артрит вероятный.

Серопозитивность и серонегативность РА устанавливается методами лабораторной диагностики и зависит от результата анализов на наличие/отсутствие у пациента ревматоидного фактора и/или антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).

Клинические стадии РА

  • очень ранняя стадия (менее полугода);
  • ранняя стадия (6–12 месяцев);
  • развернутая стадия (более 1 года и типичная симптоматика РА);
  • поздняя стадия (более 2 лет, выраженная деструкция суставов (III–IV рентгенологическая стадия), наличие осложнений).

Активность болезни

Для оценки активности заболевания и эффективности лечения используется индекс активности болезни с учетом 28 суставов — Disease Activity Score (DAS28).

  • ревматоидный артрит серопозитивный; 0 = ремиссия (DAS28 < 2,6);
  • 1 = низкая активность РА (2,6 < DAS28 < 3,2);
  • 2 = средняя активность РА (3,2 < DAS28 < 5,1);
  • 3 = высокая активность РА (DAS28 > 5,1).

Клиническая стадия РА

  • ревматоидные узелки;
  • кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-артериит);
  • васкулиты других органов;
  • нейропатия (мононеврит, полинейропатия);
  • плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной);
  • синдром Шегрена;
  • поражение глаз (склерит, эписклерит);
  • интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ).
Методы лечения

Инструментальная характеристика

Наличие эрозий с использованием рентгенографии, возможно, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвукового исследования (УЗИ):

  • неэрозивный;
  • эрозивный.

Рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру, в модификации):

  • 1 стадия — околосуставной остеопороз;
  • 2 стадия — остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии;
  • 3 стадия — признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах;
  • 4 стадия — признаки предыдущей стадии + костный анкилоз.

Дополнительная иммунологическая характеристика — антитела к АЦЦП

  • АЦЦП — позитивный;
  • АЦЦП — негативный.

Функциональный класс

  • I — полностью сохранены: самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность;
  • II — сохранены: самообслуживание, профессиональная деятельность, ограничена: непрофессиональная деятельность;
  • III — сохранено: самообслуживание, ограничены: непрофессиональная и профессиональная деятельность;
  • IV — ограничены: самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность.

Осложнения

  • вторичный амилоидоз;
  • вторичный остеоартроз;
  • системный остеопороз;
  • атеросклеротическое поражение сосудов;
  • остеонекроз;
  • туннельные синдромы (синдром запястного канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов);
  • подвывих атланто-аксиального сустава, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника.
Методы лечения
Методы лечения

Основные МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Согласно современной стратегии «Лечения до достижения цели» (treat to target) главная цель терапии РА — стойкая клиническая ремиссия или как минимум стойкое снижение активности заболевания (альтернативная цель). Такой подход подразумевает назначение противовоспалительной терапии после установления диагноза, частый и объективный контроль состояния пациента, изменение схемы лечения при отсутствии достаточного ответа на терапию4.

Задачи терапии РА

  • уменьшение воспаления и боли в суставах;
  • сохранение нормального функционирования суставов;
  • предотвращение разрушения и деформации суставов.

Основу лечения составляет медикаментозная противовоспалительная терапия, которая назначается сразу после подтверждения диагноза.

Врач-ревматолог контролирует состояние пациента минимум каждые 3 месяца до достижения ремиссии и каждые 6 месяцев после достижения ремиссии. При отсутствии у пациента достаточного ответа на терапию необходимо изменить схему лечения4.

Основные лекарственные препараты, применяемые для лечения РА

  • нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
  • глюкокортикоиды (ГК);
  • базисные противовоспалительные препараты (БПВП);
  • генно-инженерные биологические препараты (ГИБП);
  • ингибиторы янус-киназ.

Поскольку лечение РА может сопровождаться развитием нежелательных реакций, необходимо учитывать и выявлять индивидуальные риски, связанные с индивидуальной непереносимостью препаратов.

Хирургическое лечение

  • Эндопротезирование или артродез суставов рекомендуется при наличии выраженных структурных изменений, сопровождающихся стойкой болью и нарушениями функции суставов.
  • Пациентам с РА рекомендуется проведение лечебной артроскопии при наличии стойкого синовита сустава и отсутствии эффекта от консервативной терапии.

Оптимальное лечение РА должно включать не только медикаментозную терапию, но и нефармакологические методы — соблюдение здорового образа жизни, полноценную диету, занятия лечебной физкультурой. Важно проинформировать пациента о характере заболевания, принципах терапии, преимуществах и возможных недостатках лекарственного препарата. Комплексный подход позволяет максимально сохранить качество жизни и трудоспособность пациентов.

Генно-инженерные биологические препараты

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

это лекарственные средства биологического происхождения, в том числе на основе моноклональных антител, а также рекомбинантные белки, синтезированные с помощью методов генной инженерии

Действие ГИБП направлено на подавление активности компонентов иммунной системы, которые отвечают за развитие хронического воспаления и прогрессирование заболевания.

Назначение ГИБП является эффективным методом терапии РА, поскольку лекарственный препарат таргетно воздействует на компоненты иммунной системы, которые участвуют в воспалительных сигнальных каскадах и поддерживают хронический воспалительный процесс.

Применение ГИБП позволяет достичь состояния длительной ремиссии РА, замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить раннюю инвалидизацию пациентов15.

Для лечения РА применяются следующие ГИБП:

  • ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО-α): инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт;
  • анти-В-клеточные моноклональные антитела: ритуксимаб;
  • блокаторы ко-стимуляции Т-лимфоцитов: абатацепт;
  • ингибиторы рецепторов интерлейкина-6 (иИЛ-6Р): левилимаб, тоцилизумаб;
  • ингибиторы ИЛ-6: олокизумаб.

Левилимаб

Левилаб это оригинальное екомбинантное моноклональное антитело, высокогомологичное нативным человеческим антителам, связывающееся с рецепторому ИЛ-6 (ИЛ-6Р). Левилимаб ингибирует активность как растворимых, так и мембранных рецепторов ИЛ-6, тем самым предотвращая развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного сигнального каскада16.

Левилимаб рекомендован для назначения пациентам с активным серопозитивным или серонегативным РА при недостаточной эффективности или непереносимости БПВП или других ГИБП.

левилимаба наиболее обоснован для применения у пациентов с признаками ИЛ-6-зависимого воспаления:

  • высокая воспалительная активность: боль во многих суставах, длительная утренняя скованность (более 3 часов), содержание СРБ > 100 мг/л, анемия воспаления, выраженные конституциональные проявления (слабость, лихорадка, похудание, бессонница, депрессия);
  • сопутствующие заболевания или осложнения РА: хроническая сердечная недостаточность (в том числе высокого функционального класса), амилоидоз, хроническая почечная недостаточность.

Противопоказания к назначению левилимаба16

  • гиперчувствительность к левилимабу или вспомогательным компонентам препарата;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • беременность, кормление грудью;
  • бактериальные инфекции в острой фазе;
  • вирусный гепатит В;
  • тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
  • c осторожностью: пациенты пожилого возраста; хронические и рецидивирующие инфекции; период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; недавно проведенная вакцинация; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; почечная недостаточность средней степени тяжести.
Методы лечения
Источники
  1. Smolen JS, AletahaD, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8
  2. Almutairi K, Nossent J, Preen D, et al. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic review. Rheumatol Int. 2021;41(5):863-877. doi: 10.1007/s00296-020-04731-0
  3. World Health Organization. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) — United Arab Emirates [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.who.int/csr/don/31-january-2020-mers-united-arab-emirates/en/
  4. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2018 г. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/173
  5. Catrina AI, Joshua V, Klareskog L, Malmström V. Mechanisms involved in triggering rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2016;269(1):162-74. doi: 10.1111/imr.12379
  6. Firestein GS, McInnes IB. Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Immunity. 2017;46(2):183-196. doi:10.1016/j.immuni.2017.02.006
  7. Ishikawa Y, Terao C. The Impact of Cigarette Smoking on Risk of Rheumatoid Arthritis: A Narrative Review. Cells. 2020;9(2):475. doi: 10.3390/cells9020475
  8. Deane KD, Demoruelle MK, Kelmenson LB, et al. Genetic and environmental risk factors for rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(1):3-18. doi: 10.1016/j.berh.2017.08.003
  9. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017;389(10086):2328-2337. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1
  10. Pandolfi F, Franza L, Carusi V, et al. Interleukin-6 in Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci. 2020;21(15):5238. doi: 10.3390/ijms21155238
  11. Boyapati A, Schwartzman S, Msihid J, et al. Association of High Serum Interleukin-6 Levels with Severe Progression of Rheumatoid Arthritis and Increased Treatment Response Differentiating Sarilumab from Adalimumab or Methotrexate in a Post Hoc Analysis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(9):1456-1466. doi: 10.1002/art.41299
  12. Narazaki M., Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018;19:3528. doi: 10.3390/ijms19113528
  13. MacDonald IJ, Liu SC, Su CM, et al. Implications of Angiogenesis Involvement in Arthritis. Int J Mol Sci. 2018;19(7):2012. doi: 10.3390/ijms19072012
  14. Narazaki M, Tanaka T, Kishimoto T. The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(6):535-551. doi:10.1080/1744666X.2017.1295850
  15. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and Management of Rheumatoid Arthritis: A Review. JAMA. 2018;320(13):1360-1372. doi: 10.1001/jama.2018.13103
  16. Инструкция по медицинскому применению препарата ИЛСИРА®. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=38ce634a-8cb4-43ee-9283-540633509500&t=