Задать вопрос
дозировка и применение

Клинические исследования
препарата Илсира® (левилимаб)
у пациентов с ревматоидным артритом

01AURORA
02SOLAR
Клинические исследования Aurora

Клиническое исследование II фаза Aurora

Международное многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата bcd–089 в разных режимах дозирования у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Фаза II Исследование завершено

Цели исследования:
  • определение терапевтически эффективного и безопасного режима дозирования левилимаба;
  • оценка эффективности, безопасности и иммуногенности левилимаба у больных активным РА при долгосрочном применении различных режимов дозирования.
Популяция:

105 пациентов с активным ревматоидным артритом

Лечение:

Пациенты с активным РА были рандомизированы в одну из трех групп: ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в неделю (группа ЛВЛ 1 р/нед N=35), или ЛВЛ подкожно 162 мг 1 раз в 2 недели (группа ЛВЛ 1 р/2 нед, n=35), или плацебо (группа плацебо, n=35). После оценки первичного показателя эффективности на неделе 12 пациенты групп ЛВЛ 1 р/нед и ЛВЛ 1 р/2 нед продолжили получать ЛВЛ открыто в тех же режимах, субъекты группы плацебо были переведены на ЛВЛ 1 р/2 нед (группа плацебо/ЛВЛ 1 р/2 нед).

Все пациенты получали метотрексат на протяжении всего исследования.

Первичная конечная точка:

ACR20 на неделе 12.

Дополнительные оценочные точки:
  • ACR20/50/70, DAS28–CRP, CDAI, SDAI (нед. 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 52);
  • ремиссия согласно критериям ACR/EULAR 2011 (нед. 24, 36, 48, 52);
  • оценка качества жизни пациентом согласно опроснику SF36 (нед. 24 и 52);
  • Rg-прогрессия на нед. 52.
Оценка безопасности:

Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), в том числе серьезными НЯ (СНЯ), НЯ 3–4 ст., НЯ, характерными для использования ингибиторов рецептора ИЛ-6 (повышение активности АЛТ/АСТ; лейкопения/нейтропения; тромбоцитопения; инфекции верхних дыхательных путей; флегмоны; пневмонии; инфекции, вызываемые Herpes Simplex 1 типа и Herpes Zoster; дивертикулит; повышение общего холестерина / ЛПВП / ЛПНП / триглицеридов), доля пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании в связи с развитием НЯ/СНЯ, в каждой группе1.

Исследуемые
группы

Исследуемые группы были сопоставимы по демографическим данным, исходным характеристикам заболевания и сопутствующей патологии (табл.). все пациенты получали метотрексат в стабильной дозе с медианой 15 мг/нед, 20,1% пациентов ранее получали терапию ГИБП1.

Основные характеристики пациентов, включенных в исследование

СРБ — C-реактивный белок; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ЧПС — число припухших суставов; ЧБС — число болезненных суставов; DAS28-СРБ — индекс активности заболевания по 28 суставам с использованием С-реактивного белка; CDAI — индекс клинической активности заболевания; SDAI — простой индекс активности заболевания; ГК — глюкокортикоиды

Результаты.
Эффективность.

Первичной конечной точкой исследования было достижение ответа по ACR20 на неделе 12. Оба режима терапии левилимабом (1 раз в неделю (QW) и каждые 2 недели (Q2W)) достоверно превосходили плацебо1.

Разница в частоте достижения ACR20 между группами левилимаба 1 р/нед и плацебо составила 60% [95% ДИ: 38,45–81,55], p < 0,0001. Разница в частоте достижения ACR20 между группами левилимаба 1 р/2 нед и плацебо составила 40% [95% ДИ: 16,53–63,47], p < 0,003.

На неделе 12 в группах левилимаба наблюдали значимо более выраженный ответ по всем параметрам эффективности по сравнению с группой плацебо. Численно более высокие показатели эффективности отмечены при еженедельном введении левилимаба.

Ответ ACR20 на 24-й неделе составил 91,4% и 77,1% в группах ЛВЛ 1 р/нед и ЛВЛ 1 р/2 нед соответственно. Достигнутый ответ стабильно сохранялся до окончания наблюдения.

При этом в период с недели 24 и вплоть до недели 54 наблюдался рост числа пациентов, достигших ACR50 и ACR701.

левилимаб 162 мг
1 р/нед (N = 35)левилимаб 162 мг
1 р/2 нед (N = 35)плацебо/левилимаб 162 мг
1 р/2 нед (N = 35)

Клиническая эффективность левилимаба по критериям ACR20 (A), ACR50 (B), ACR/70 (C) в течение 52 недель исследования

Безопасность

Наиболее частыми нежелательными явлениями были лабораторные отклонения (преимущественно 1–2-й степени тяжести), такие как нейтропения, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гиперхолестеринемия и повышение уровня триглицеридов.

Антитела против левилимаба у пациентов, принимавших участие в исследовании, не были выявлены ни в одной из временных точек1.

Общие данные по безопасности терапии левилимабом
на протяжении 56 недель исследования

Ввыводы по результатам
исследования aurora: илсира® (левилимаб)

  • Илсира® (левилимаб) продемонстрировала высокую клиническую эффективность уже к 12-й неделе: 57% пациентов достигли низкой активности заболевания (DAS28) в группе, получавшей препарат 1 раз в неделю. Эффективность нарастала в течение года терапии с увеличением доли пациентов, достигших ACR50/70, низкой активности и ремиссии.
  • Режим введения 1 раз в неделю показал наилучшее соотношение эффективности и безопасности.
  • Безопасность терапии по спектру и частоте нежелательных явлений не отличалась от профиля других ингибиторов рецептора ИЛ-6.
  • Констатирована низкая иммуногенность левилимаба1.
Клинические исследования Solar

Клиническое исследование III фаза Solar

Международное многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата BCD-089 в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Фаза IIIЗавершен период двойного слепого сравнения
с плацебо, открытый период наблюдения продолжается

Цели исследования:

Подтвердить эффективность и безопасность препарата левилимаб в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом.

Популяция пациентов:

154 пациента с активным ревматоидным артритом (согласно критериям ACR 2010) и неэффективностью терапии метотрексатом в течение последних 3 месяцев +/- ГИБП (кроме ингибиторов ИЛ-6р или Jak киназ).

Лечение:

Пациенты с активным РА были рандомизированы в одну из двух групп: левилимаб (ЛВЛ) подкожно 162 мг 1 раз в неделю в комбинации с метотрексатом (группа ЛВЛ 1 р/нед, N=102) или плацебо в комбинации с метотрексатом (группа плацебо, n=52). На неделе 24 исследования, после выполнения запланированных исследовательских процедур, все пациенты получали ЛВЛ 1 раз в неделю, в открытом режиме, без использования плацебо.

В открытом периоде исследования у всех пациентов, достигших ремиссии РА на неделе 24 исследования (DAS28–CRP(4) ≤ 2,6), с недели 28 исследования ЛВЛ применяется в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели до недели 51 (поддерживающий режим). Пациенты, не достигшие ремиссии (DAS28–CRP(4) > 2,6) на неделе 24 исследования, продолжают получать ЛВЛ в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю до недели 512.

ЛВЛ — левилимаб; МТ — метотрексат; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; иИЛ-6 ₽ — ингибиторы рецептора интерлейкина 6; ACR20/50/70–20.50,70% улучшение по критериям Американского колледжа ревматологов; EULAR (European League Against Rheumatism) — Европейская противоревматическая лига; DAS28 (Disease Activity Score 28) — индекс оценки активности РА с учетом 28 суставов; CDAI (Clinical Disease Activity Index) — клинический индекс оценки активности; SDAI (Simplified Disease Activity Index) — упрощенный индекс оценки активности; SF-36 (The Short Form-36) — неспецифический опросник для оценки качества жизни; EQ-5D–3L (European Quality of Life Questionnaire-5D–3L) — Европейский опросник оценки качества жизни; FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue) — опросник для оценки усталости при терапии хронических заболеваний; HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) — индекс оценки здоровья и нарушения жизнедеятельности.

Первичные конечные точки:

  • Доля пациентов, достигших ACR20 на неделе 12 исследования.
  • Доля пациентов c низкой активностью ревматоидного артрита по DAS28–CRP(4) (< 3,2) на неделе 24 исследования.

Вторичные конечные точки:

  • Достижение ACR20/50/70, ремиссии и низкой активности по DAS28, SDAI, CDAI, ремиссии ACR/EULAR 2011.
  • Динамика ответа по критериям EULAR, опроснику SF-36, EQ-5D–3L, индексам FACIT-F и HAQ-DI.
  • Оценка рентгенологических изменений (счет Шарпа, стадия по Штейнброкеру).
Оценка безопасности:
  • доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), в том числе серьезными НЯ (СНЯ), НЯ 3–4 ст., НЯ, характерными для использования ингибиторов рецептора ИЛ-6 (повышение активности АЛТ/АСТ, лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения, инфекции, флегмоны, повышение общего холестерина / ЛПВП / ЛПНП / триглицеридов);
  • серьезные сердечно-сосудистые события: нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть;
  • доля пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании в связи с развитием НЯ/СНЯ, в каждой группе;
  • доля пациентов с местными реакциями.

Основные исходные характеристики пациентов, включенных в исследование

В исследование включены пациенты с активным РА, большинство пациентов ранее не имели опыта применения ГИБП. Группы были сопоставимы по основным характеристикам РА. У большинства участников исследования РА был серопозитивным.

Системные проявления РА наблюдались у 24,5% пациентов в группе левилимаб и 30,8% пациентов в группе плацебо, чаще всего они были представлены анемией и ревматоидными узелками1,3.

ЛВЛ — левилимаб; РА — ревматоидный артрит; РФ — ревматоидный фактор; АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ЧПС — число припухших суставов; ЧБС — число болезненных суставов; ГК — глюкокортикоиды; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; DAS28 (Disease Activity Score 28) — индекс оценки активности РА с учетом 28 суставов; HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) — индекс оценки здоровья и нарушения.

Результаты
и эффективность

Достижение первичных конечных точек исследования

Анализ данных по эффективности в популяции ITT показал, что разница в частоте достижения ACR20 на неделе 12 между группами левилимаб и плацебо составила 30,7%, с нижней границей 97,5% ДИ (доверительный интервал) 12,8%; p = 0,0003 (критерий хи-квадрат Пирсона). При этом разница в частоте достижения низкой активности РА по DAS28 — СРБ (< 3,2) на неделе 24 составила 46,2%, с нижней границей 97,5% ДИ 31,2%; p <p 0,0001 (критерий хи-квадрат Пирсона).

Поскольку нижние границы ДИ для разницы частот по обеим первичным конечным точкам лежат выше установленной границы превосходства (ε>0), можно заключить, что гипотеза о превосходстве исследуемого препарата над плацебо является доказанной3,4.

ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо

Достижение ACR20 на неделе 12 и DAS28-СРБ < 3,2 на неделе 24

Доля пациентов, достигших к 24-й неделе ремиссии РА по индексам DAS28-СРБ, DAS28-СОЭ, SDAI, нарастала в группе левилимаба и была статистически значимо больше по сравнению с группой плацебо.

В группе плацебо к 24-й неделе исследования ремиссия в соответствии с критерием DAS28-СРБ была зафиксирована у 1 из 52 (1,9%) пациентов, при этом пациентов, достигших ремиссии по критериям DAS28-СОЭ, CDAI, SDAI, ACR/EULAR 2011 к 24-й неделе исследования, в группе плацебо не было3,5.

ЛВЛ 162 мг 1 р/нед (n=102)плацебо (n=52)

Достижение ремиссии на неделе 24


Пациенты, достигшие ремиссии по DAS28-СРБ на нед. 24 (из группы ЛВЛ 22,5%, из группы плацебо 2%), переведены на режим введения ЛВЛ 1 раз в 2 недели начиная с недели 28.

Лабораторные маркеры воспаления (с-реактивный белок, соэ) в группе левилимаба достигали нормальных значений уже к 4-й неделе исследования и сохранялись на этом уровне до 24-й недели3
ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо (n=52)
ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо (n=52)

Динамика маркеров воспаления: СРБ (А) и СОЭ (В) в течение 24 недель исследования

Эффективность терапии левилимабом нарастала на протяжении 24 недель исследования c увеличением доли пациентов, достигших acr50 и acr703,5
ЛВЛ 162 мг 1 р/нед (n=102)плацебо (n=52)

Достижение ответа по ACR20/50/70 на 12-й и 24-й неделях исследования

На протяжении 24 недель исследования наблюдалось значимое увеличение доли пациентов с удовлетворительным и хорошим ответом по критериям eular3,5
ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо (n=52)
* p<0,0001** р<0,001§ р<0,05

Ответ по критериям EULAR на неделях 12 и 24.


На фоне терапии левилимабом к 12-й неделе значимо увеличилось число пациентов с удовлетворительным и хорошим ответом по критериям EULAR по сравнению с плацебо, а к 24-й неделе существенно увеличилась доля пациентов с хорошим ответом за счет перехода в нее лиц, достигших ранее удовлетворительного ответа.

Снижение выраженности функциональных ограничений на фоне терапии левилимабом3
ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо (n=52)

§ р<0,05

Уменьшение усталости и улучшение качества жизни на фоне терапии левилимабом3
ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо (n=52)
ЛВЛ 162 мг 1 раз в неделю (n=102)плацебо (n=52)

Более выраженное улучшение показателей индексов FACIT-F и опросника EQ-5D–3L в группе левилимаба.

Безопасность

Профиль безопасности на неделе 24

Профиль безопасности на неделе 24

Среди НЯ по органам и системам на протяжении 24 недель наиболее часто (более чем у 5% пациентов) регистрировались отклонения в лабораторных и инструментальных данных, инфекции и инвазии, общие нарушения и реакции в месте введения. В обеих группах было зарегистрировано по одному случаю СНЯ. В группе левилимаб — протрузия диска поясничного отдела позвоночника, 3 ст. (не связано с исследуемой терапией). В группе плацебо — злокачественная опухоль правой почки, 3 ст. (связь с терапией расценена исследователем как возможная).
В течение 24 недель из исследования по причинам безопасности были исключены 2 участника в группе левилимаб (реакции в месте инъекции, 2 ст.) и 1 участник в группе плацебо (СНЯ злокачественная опухоль правой почки, 3 ст.).

Выводы по результатам 24 недель
клинического исследования solar

Левилимаб демонстрирует высокую клиническую эффективность при лечении пациентов с активным РА:

  • Значимое снижение индексов активности заболевания: к 24-й неделе 52% пациентов достигли низкой активности (DAS28-СРБ<3,2), 22,5% — ремиссии заболевания (DAS28-СРБ<2,6).
  • Быстрая и устойчивая нормализация лабораторных маркеров воспаления (СРБ, СОЭ).
  • Улучшение показателей функциональной активности и качества жизни.

Левилимаб обладает низкой иммуногенностью и благоприятным профилем безопасности, соответствующим известным данным о препаратах группы ингибиторов рецепторов ИЛ-6.

Источники
  1. Мазуров В.И., Зоткин Е.Г., Гайдукова И.З., Иливанова Е.П., Кропотина Т.В., Плаксина Т.В., Несмеянова О.Б., Сорока Н.Ф., Кундер Е.А., Докукина Е.А., Линькова Ю.Н., Кравцова Н.А., Пухтинская П.С., Еремеева А.В., Зинкина-Орихан А.В., Луцкий А.А. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141–151.
  2. Общая информация о препарате соответствует инструкции по медицинскому применению препарата ИЛСИРА® (левилимаб), ЛП-006244 от 05.06.2020, Государственный реестр лекарственных средств https://grls.rosminzdrav.ru
  3. Отчет о клиническом исследовании BCD-089-3/SOLAR. Дата составления отчета 15.03.2021. Мазуров В.И., Королев М.А., Пристром А.М. и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR).
  4. Современная ревматология. 2021;15(4):13–23. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-4-13-23
  5. Mazurov V., Korolev M., Kundzer A., et alPOS0624 EFFICACY AND SAFETY OF LEVILIMAB IN COMBINATION WITH METHOTREXATE IN SUBJECTS WITH ACTIVE RHEUMATOID ARTHRITIS: PHASE III, DOUBLE-BLIND, PLACEBOCONTROLLED, RANDOMIZED TRIALAnnals of the Rheumatic Diseases 2021;80:550-551.
  6. Мазуров В.И. и др. Современная ревматология. 2021;15(4):13–23. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-4-13-23
  7. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации МЗ РФ 2018 https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/250_1
  8. Мазуров В.И., Королев М.А., Пристром А.М. и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR). Современная ревматология. 2021;15(4):13–23. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-4-13-23